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作者简介：马秀璟，国家食品药品监督管理总局药品审评中心，博士，主任药师。
编者按：依据我国现行《药品注册管理办法》（局令第28号），中药新药的注册申请分为申请临床试验和申请生产（包括新药证书）。从申请临床到获准上市，大约经历10年之久，且申请生产的成功率较低，目前存在问题较多。从药学审评看，主要存在合规性和技术性2个方面的问题。主要表现为不经国家主管部门批准的擅自变更，如：临床试验用样品的制备工艺与批准的工艺有较大改变。技术性问题主要有申报资料不全或申报资料不符合技术审评要求，如：不提供生产工艺验证资料、临床试验用样品的制备工艺及现场检查用生产工艺资料，或提供的资料不符合技术要求等。该文对常见问题进行了总结并提出建议，提醒申请人关注，以便及时发现问题，规避风险，提高注册申请的质量和效率。
1 中药新药注册申请的相关法规
目前，中药新药注册申请是在《中华人民共和国药品管理法》（主席令第45号，下称“管理法”）前提下，执行2007年10月1日起施行的《药品注册管理办法》（局令第28号，下称“注册法规”）。同时，为了遵循中医药研究规律，体现中药注册特点，规范中药注册行为，执行2008年1月7日颁布的《中药注册管理补充规定》（国食药监注[2008]3号，下称“补充规定”）。目前，《药品注册管理办法》（局令第28号）正在修订意见阶段，建议关注新版注册法规的修订意见及相关要求。
2 常见问题
2.1 忽视合法性，擅自变更
2.1.1 擅自变更工艺
《中华人民共和国药品管理法》第五章第29条规定：研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量标准、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。可以理解为临床试验用样品的制备工艺、申请生产工艺应与申请临床批准的制备工艺保持一致。若有变更，应按照注册法规附件4中注册事项的第7项“改变影响药品质量的生产工艺”提交补充申请，获得批准后方可。即临床前的制备工艺不能擅自变更。同时，《中药注册管理补充规定》第20条规定：临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料。
可见，中药新药在临床试验期间允许调整制剂工艺和规格，但需要根据制剂工艺调整后对有效性、安全性是否有影响，确定是否提出补充申请。另外，“补充规定”第13条对生产工艺改变导致物质基础的变化程度及对药物的吸收、利用的影响不同，提出了相应的要求。常见问题是工艺变更（如加水量、提取时间等变更）导致物质基础较大变化或明显改变，但没有提出补充申请，没有经过批准而进行临床试验的情况较多，不符合法规要求，从而导致申请失败。建议参照《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》的相关要求，根据工艺变更情况，确定是否提出补充申请。建议工艺变更的合理性研究应在合规性的前提下进行，特别注意2，3类变更的补充申请申报，不可擅自变更。
2.1.2 处方药味变更
处方药味与申请临床前发生变化，会导致物质基础明显改变，不但影响安全性、有效性，同时违反法规要求。如：临床前处方中以黄芩饮片投料，工艺中黄芩单独提取得黄芩提取物，该提取物与2010年版《中国药典》中的黄芩提取物不同，与黄芩苷也不同。但临床试验期间的样品又以符合化学药标准的黄芩苷折合投料。因黄芩苷与黄芩提取物是不同的药味，不但改变了处方组成，同时也涉及中西复方的管理问题，也属于不合规的情况，应引起足够的重视。
2.2 忽视药品注册法规的变化，申报资料不全
目前，现行版“注册法规”实施以来，申报生产（包括新药证书）资料中常见问题有：
①不提供工艺验证资料，工艺研究资料仍为申请临床试验时的资料，无生产规模下放大研究资料，而申请临床的工艺研究往往仅为中试规模，无法反映生产规模下工艺的可行性及稳定性，所以，申请生产时需要提交生产规模下3批样品的工艺验证资料，以证明大生产工艺的可行性。也有的即使提供了3批样品生产规模的工艺数据，但不提供生产过程中各工序中间体的得量等详细数据，无法评价工艺稳定性；
②不提交现场检查用生产工艺资料或理解有误，与工艺研究资料混淆。分析原因，可能是由于药品研发的周期长，申请人不了解注册法规的变化，不了解有关注册申请的技术要求变化。
“现行版注册法规”附件1要求提交的药学研究资料包括：药学研究综述资料、原辅料的来源及鉴定依据、药材标准及标准物质研究、生产工艺研究及验证资料、质量研究及质量标准制定、检验报告、稳定性考察及内包材选择等7-18号资料。与上一版注册法规相比，药学方面发生了重大变化。其一是对申请生产的新药新提出了“生产现场检查”的要求，即所说的“三合一检查”。其二是12号工艺研究资料中增加了提交“工艺验证资料”的要求。
为落实“注册法规”的要求，中药新药等注册申请批准生产（包括新药证书）前需要进行现场动态检查（“三合一检查”），以确定核定的生产工艺的可行性。现场检查是在药审中心技术审评基本符合要求的基础上进行的，检查依据是药审中心审核后的“生产现场检查用生产工艺（下称“生产工艺”），故“生产工艺”资料需要在申请生产的同时一并提交。而实际情况往往是没有及时提交符合要求的“现场检查用工艺资料”，从而影响药品的审评和注册效率。
2.3 主要技术问题
2.3.1 未对临床批件中要求进行相应研究
申请临床和申请生产的研究和评价重点不同。申请临床试验的注册申请，药学方面重点评价剂型选择是否合理；制备工艺路线选择是否合理，确定依据是否充分；质量研究及拟定质量标准是否基本完善。并将质量研究和质量标准的制定看作是一个逐步提高完善的过程，故在质量研究基本符合要求的前提下，一些检测方法或检测项目等需要完善或提高的内容可以在临床试验期间完成，并常常留在临床试验批件中进行要求。如：临床试验期间，请对其他药味进行质量控制方法研究，或对水提取的药味研究建立定量质量控制方法，列入质量标准或视研究情况列入质量标准等。常见问题是：对临床批件中内容无回应，未进行相应研究，未提供相关资料。而列入临床试验批件中的内容往往是对产品质量控制有意义，所以建议申报生产时提供对该项内容的研究完成情况及研究资料，并提供将研究增加的内容作为稳定性考察指标进行稳定性考察的资料。并将该项内容体现在4号、7号、14号、15号等申报资料中。
2.3.2 药材基原不固定、产地不明确
原药材的质量是保证产品质量的前提，药材的基原和产地是影响质量的重要因素，不同基原产地的药材往往存在质量的较大差异。而申报资料中的药材基原通常照抄标准中收载的基原、照抄文献中的产地，导致多基原药材基原、产地不明确，所以，为保证上市产品质量与临床试验用样品质量的一致性，药材的基原和产地应根据临床试验用样品实际所用的药材基原和产地进行确定。对于多基原的药材，也可通过临床试验研究验证其安全有效的情况下进行使用。
2.3.3 药材的前处理方法不明确，饮片规格不明确
按照2010年版药典规定，处方量是指饮片量，处方药味均应以饮片投料。炮制是中药的配方特点，不同的炮制方法具有改变药性，增效减毒等作用。同时，补充规定第4条要求明确药材基原、药材产地与资源状况以及药材前处理（包括炮制）等。但目前申请资料中往往药材饮片前处理方法和规格不明确，如：①饮片规格大小、厚薄、性状等不明确，是临床调剂用饮片还是工业用饮片不明确；②饮片的制备方法和条件不明确。但饮片的不同前处理方法及饮片规格对所含成分影响较大，建议根据实际生产情况和临床试验用饮片的规格进行固定，明确前处理方法条件、工艺参数及依据等。
2.3.4 临床试验用样品制备工艺不提供、不明确
上市样品的质量应与经临床试验的样品质量保持一致，临床试验用样品的制备工艺应作为批准生产的工艺。所以，核实临床试验用样品的制备工艺是否与申请临床时一致以及其变更情况是申请生产的研究和评价重点。但申报资料往往不明确。分析原因是注册法规附件中无提交临床试验用样品制备工艺资料的明确要求。为了提高审评注册效率，建议同时提交临床试验用样品的批次、制备工艺、批生产记录复印件及检验报告，以便核实工艺的合规性及可行性。同时，建议注意临床试验用样品的生产规模，一般应采用生产规模的样品；对于有效成分或有效部位制成的制剂，可采用中试或中试以上规模的样品。
2.3.5 质量研究及质量标准不完善
基于对质量标准研究和质量标准制定可以阶段性提高的认识，批准临床时质量标准中往往只针对君药、贵细药、毒剧药等涉及一个工艺路线的药味建立了定量控制方法。但中药新药的制备工艺往往分为水提、醇提、提取挥发油等不同的工艺路线。为提高产品质量稳定性，需要对不同工艺路线进行定量控制。故申请生产时，需要对多个工艺路线药味分别进行定量控制研究，建立定量控制方法，以加强质量可控性。目前申报资料中质量标准大多与申请临床时一致，未主动进行质量标准提高研究，建议临床试验期间进行研究。
2.3.6 含量限度或幅度制定不合理
为保证上市产品的安全有效性，含量限度或幅度的制定应以Ⅲ临床试验用样品的含量为依据进行制定。但目前申报资料仍按照10批样品的20个含量测定数据制定不妥，建议根据Ⅲ临床试验用样品的实测值、生产正常波动情况并考虑测定误差等因素进行制定。
2.3.7 稳定性试验考察指标和条件不符合要求
由于中药成分复杂，大多数成分不明确，对其稳定性研究存在一定难度。目前，中药新药的稳定性考察参照2006年12月30日印发的《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》（国食药监注[2006]678号）进行。但申报资料常常存在问题，如：不提供加速稳定性考察资料。试验方法、试验条件如温度和相对湿度、样品包装等不明确；考察指标的选择没有针对性，如对于不稳定性的成分不考察；考察项目不全面等，临床试验期间研究增加的定量指标不考察等等。建议根据品种特点，参照稳定性研究指标原则进行研究，真正反映产品质量的稳定性。
2.3.8 现场检查用生产工艺资料的撰写和提交均没有得到足够重视
“注册法规”第29条规定“申请人获得药品批准文号后，应当按照国家食品药品监督管理局批准的生产工艺生产。药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对申请人的生产情况进行监督检查”。所以该“生产工艺”是药品监督管理部门批准的法定文件，也就是前面提到的“三合一检查”所用的“生产工艺”，与质量标准、说明书、包装标签一同作为注册批件的附件，是药品监督管理部门对药品生产监管的依据，也是保证药品生产全过程质量控制的依据。
目前，药学专业对于“现场检查用生产工艺资料”的审核是审评的重点，也是申请生产品种超时的主要原因，存在的问题较多，表现为：不提供常用生产规模的工艺参数；提供的生产工艺参数不明确、不详细等，往往需要经过反复多次提交。分析原因主要是该资料是现行版“注册法规”首次要求的资料，申请人和审评者都有一个熟悉的过程，还未引起申请人的高度重视。事实上，该份资料是“三合一检查”的依据，其重要程度不言而喻。为便于撰写，建议申请人根据药审中心网站“电子提交”项下“模版下载”项中“中药生产现场检查用生产工艺格式和内容撰写要求”，根据本品生产工艺的实际情况，撰写并从药审中心网站提交电子文档。
3 建议
中药新药的研发上市周期长、风险大，往往会经历注册法规的变更。所以，一定要注意在法规框架下进行研究，特别应注意工艺变更的合规性和可行性，及时发现问题，规避风险，保证药品“安全、有效、质量可控稳定”。注意提供生产工艺验证资料、临床试验用样品的制备工艺及现场检查用生产工艺资料，以保证上市产品质量和注册效率。
本文摘自《中国中药杂志》
