Lancet：治疗MDS，剂量越大越好吗？

在血液病学和肿瘤学中，医生希望增加标准化疗法使患者获得更好的反应率，更持久的缓解，最终达到更长的生存期。

骨髓增生异常综合征是一个完美的例子，这种疾病太复杂以至于联合药物无法治疗。随着患者从低危到高危骨髓增生异常综合征进展（通常定义为成髓细胞过量或者按照国际预后评分系统归为中间体2或高危组），他们可能会保持骨髓微环境异常（VEGF介导的血管生长因子和促凋亡，促炎症细胞因子占优势），低危疾病的典型特征是患者获得促增殖异常导致更高危的骨髓增生异常综合症，类似于急性髓系白血病。随着患者从低危到高危骨髓增生异常综合征进展，甲基化的数量也会增加，最终发展为继发性急性髓系白血病，中位分子异常增加也可能会导致这种结果（大约8名低危骨髓增生异常综合征，11名有原始细胞过量或继发性急性髓系白血病的骨髓增生异常综合征）。

欧洲和美国治疗高危骨髓增生异常综合征的标准一线疗法是去甲基化药物阿扎胞苷。2010年的3期试验中，与常规疗法（最佳支持性疗法，低剂量阿糖胞苷，或急性髓系白血病诱导疗法——阿糖胞苷和柔红霉素）相比，阿扎胞苷（75mg/m2/天，共7天，28天为一疗程）可改善总生存率，中位随访24.4个月，与15个月的常规疗法（p=0.0001）相比，首次有一种药物治疗骨髓增生异常综合征达到如此良好的疗效。Fenaux和同事们进行的这项试验中，35%的患者达到总反应，包括完全反应和伴随血液学改善的部分反应。为了改善这些结果，利用潜在疾病的发病机制，研究者进行了单独的2期试验，在这项试验中，高危骨髓增生异常综合征患者接受免疫调节药来那度胺（5-10mg/天，第14-21天）加5天的阿扎胞苷。36名患者中，72%发生总反应，包括44%的完全反应，反应持续时间17个月以上。

在《柳叶刀血液病学杂志》中，Di Nardo和同事们展示了一项1/2期研究的结果，这项研究纳入88名高危骨髓增生异常综合征或复发/难治急性髓系白血病患者。LikeSekeres和同事们给予患者5天的阿扎胞苷，但是，这次加入了来那度胺，10-75mg/天，共10天，当骨髓抑制延长，感染时，最终剂量设定为25mg，较高剂量的来那度胺剂量中有剂量减少的记录。

所有患者中，31名（35%）患者发生总反应，他们达到了完全反应或血细胞计数未完全恢复的完全反应。随着研究者逐渐集中于用这种疗法治疗患者，患者的总反应率得到改善：从1期28名以前治疗患者的14%；到2期60名未经治疗患者的45%，患者接受来那度胺25或50mg；再到2期40名未经治疗患者的55%，患者接受来那度胺剂量25mg。25名患者的骨髓样品可以用于下一代排序，9名患者有TP53突变，通常导致预后较差，其中5名（56%）患者达到完全反应或血细胞计数未完全恢复的完全反应。尽管受样品大小的限制，但是患有伴随甲基化途径的分子病变的患者经联合药物治疗可获益，与2期研究共存剂量的结果相似。

像这样的联合策略应该成为治疗高危骨髓增生异常综合征患者的新标准吗？Bumble先生可能仍然认为当患者提问时，医生应当知道不仅仅加大剂量来治疗疾病。北美协作组MDS小组比较了阿扎胞苷加来那度胺，阿扎胞苷加伏立诺他和阿扎胞苷单药疗法治疗高危骨髓增生异常综合征患者的疗效，结果显示三组的总生存率无差异（39%vs 24% vs 36%）。与阿扎胞苷单药疗法相比，联合组更有可能经历明确剂量的解约，更有可能因为不良反应从治疗中退出，因此不太可能接受随后用来评估反应的骨髓活检。联合疗法比如阿扎胞苷加来那度胺想要成为标准疗法，必须显示出反应持续时间和总反应率的改善；需要明确能从更密集治疗中获益的亚组；研究者需要确保患者未从这种治疗中过早退出，因为不良反应可以得到有效治疗。

医脉通编译自：Treating myelodysplastic syndromes: is more better?Lancet.2015.1